AGRP:

Agrp ir jauns gēns, kas kontrolē cilvēka metabolisma homeostāzi. Hipotalamiskā gēna ekspresija tiek regulēta ar Leptīna palīdzību. Agrp pārekspresija transgēnās pelēs noved pie aptaukošanās un diabēta.

Agrp ir 132 aminoskābju liels proteins (Fong T.M. et al., 1997). Gēns veidots no promotera rajona, 3 eksoniem un introniem. Agrp gēna atrašanās vieta genomā lokalizēta 16 hromosomas garajā plecā.

1. AGRP atrašanās vieta:

Agrp matriksa RNS (mRNS) tiek ekspresēta CNS hipotalāmā, lokveida kodolos (ARC), virsnieru garozā, kaulu smadzenēs, iegarenajās smadzenēs (Barrachina M.D. et al., 1997; Ollmann M.M. et al., 1997; Shutter J.R. et al., 1997)

2. AGRP iedarbība/funkcijas:

Ceļš kā Aguti signalizē ādas krāsas maiņu ir līdzīgs kā hipotalāmā – regulējot ķermeņa svaru. Agrp ir melanokortīna MC3-r un MC4-r antagonists(Fong T.M. et al., 1997). Cilvēka organismā Agrp palielina aptaukošanos, ja Agrp tiek ekspresēts par daudz. Tas tika pierādīts eksperimentējot ar pelēm – transgēnās peles kurām Agrp tika ekspresēts vairāk, bija divas reizes smagākas nekā non-transgēnās peles 3 mēnešu vecumā. (31)

Pēdējie pētījumi liecina, ka Agrp un MC4-r funkcionē hipotalāmā sadarbībā ar Leptīnu t.i. Agrp ekspresija hipotalāmā tiek regulēta ar leptīna palīdzību. Ob/ob (obese – resns) pelēm, kurām bija leptīna deficīts, palielinājās Agrp ekspresija (c Ollmann M.M. et al., 1997). Tas ir tādēļ, ka leptīna samazināšanās noved pie POMC (Pro-opiomelanocortin) samazinātas ekspresijas (Mizuno T.M. et al.,1998). POMC atvasinātais melanokortīns ir MC4-r agonists un Agrp ir MC4-r antagonists. Savstarpējas Agrp un POMC izmaiņas ekspresijā noris cilvēkam esot bada stāvoklī – tad var novērot, ka stipri pazeminās leptīna koncentrācija plazmā. Badojoties 48 stundas noved pie >60% hipotalāma POMC mRNS samazināšanās un ~1500% Agrp mRNS daudzuma palielināšanās hipotalāmā (Wilson B.D. et al., 1999)

Agrp palielināšanās nenotiek ob/ob pelēm, kurām ir leptīna trūkums, it kā badošanās efekts tiek regulēts ar leptīna palīdzību(Wilson B.D. et al., 1999).

Agrp tiek uzskatīts par galveno ligandu, kas regulē MC4-r līmeni pēc izmainītiem enerģijas daudzumiem.

Leptīns palielina POMC ekspresiju un samazina Agrp ekspresiju (Schwartz M.W. et al., 1997; Thornton J.E. et al., 1997; Wilson B.D. et al., 1999).

3. AGRP polimorfisms:

Agrp, kam piemīt apetītes kontroles funkcijas, tiek uzskatīts par vienu no iespējamiem slimības Anorexia nervosa ietekmētāja. Normāli cilvēkam Agrp samazina MC4-r aktivitāti, palielina ēstgribu, bet anorektiķiem ir samazināta (izzudusi) MC4-r aktivitāte un samazināts signāls par barības uzņemšanu. Tas liek domāt par Agrp gēna iespējamo saistību ar Anorexia nervosa, protams, tas nav vienīgais gēns, kas ir iesaistīts šajā slimībā (32). Ir zināmi 3 nukleotīdu polimorfisms Agrp gēnā, kas būtu saistīts ar Anorexia nervosa fenotipisko izpausmi (Vink T. et al., 2001).

Tika atrasts Agrp gēna polimorfisms A67T pozīcijā 3eksonā, Ala67Thr 2 eksonā un viena silent mutācija 1 eksonā (Dubern B. et al., 2001), bet neviena no šīm mutācijām netiek saistīta ar aptaukošanos vai diabēta fenotipisko izpausmi (Brown A.M. et al., 2001).