Ievads
Tuberkuloze (TB) ir infekcijas slimība, kura rada
joprojām vērā ņemamus draudus cilvēcei, kaut arī ir gūti ievērojami
panākumi slimības ārstēšanā jau kopš 20. gadsimta vidus, kad sāka
atklāt pret slimību efektīvās antibiotikas. Problēmas slimības
ārstēšanā rada tās ierosinātāja Mycobacterium tuberculosis izturība un
adaptācijas spējas. TB progresē ļoti lēni, taču aktīvi izplatās caur
slimniekiem. Turklāt mūsdienām ir raksturīgi arī jauni, specifiski
izplatību veicinoši faktori (multirezistence, koinfekcijas ar HIV,
plašas iedzīvotāju migrācijas), kas padara slimības nākotni grūti
prognozējamu. Šādos apstākļos, lai slimības apkarošanu padarītu
efektīvāku, ir būtiski izprast tās epidemioloģisko dabu. Šajā esejā
aplūkošu aktuālākās ar TB saistītās globālās problēmas, mūsdienu
atziņas par slimības epidemioloģisko raksturu un pēdējo 15 gadu laikā
izstrādāto TB molekulārās epidemioloģijas metožu ieguldījumu globālajā
slimības apkarošanā.
Tuberkulozes
izplatība mūsdienās un to ietekmējošie faktori.
Mūsdienās TB ir izplatīta visā pasaulē, un globālā
statistika rāda, ka no visām infekcijas slimībām tā ir otrā nāvējošākā
aiz HIV/AIDS. Katru gadu pasaulē no TB mirst vidēji 2 miljoni cilvēku.
(Frieden et al, 2003. Cit. pēc Lillebaek, 2005). Katru gadu arī tiek
reģistrēti 8 9 miljoni jaunu saslimšanas gadījumu, un pēc
teorētiskiem aprēķiniem tiek lēsts, ka aptuveni trešā daļa pasaules
iedzīvotāju ir inficēti (bet ne saslimuši) ar M. tuberculosis un ka
gadā inficējas vidēji 50 100 miljoni cilvēku. (Frieden et al, 2003;
Kochi, 1991. Cit. pēc Lillebaek, 2005).
Saslimstība dažādās pasaules valstīs ievērojami
atšķiras un lielā mērā ir saistīta ar dzīves līmeni. 95% no pasaules
jaunajiem TB saslimšanas gadījumiem un 98% nāves gadījumu no TB, tiek
reģistrēti tieši jaunattīstības valstīs. (Zumla et al, 1998. Cit. pēc
Lillebaek, 2005). Zema saslimstība (līdz 30 saslimšanas gadījumiem gadā
uz 100000 iedz.) raksturīga galvenokārt attīstītajām valstīm (ASV,
Rietumeiropas valstis, Austrālija, AAE u.c.). Saslimstība ap 30 100
saslimšanas gadījumiem g. uz 100000 iedz. raksturīga vidējas attīstības
valstīm (Austrumeiropā, Latīņamerikā, Ziemeļāfrikā un Vidējos
Austrumos). Savukārt visaugstākā saslimstība raksturīga Zem-Sahāras
Āfrikai un atsevišķām citu reģionu valstīm, kur tā mēdz pat ievērojami
pārsniegt 300 saslimšanas gadījumus g. uz 100000 iedz. (Dye, 2006. WHO
dati, 2002).
TB saslimstība un mirstība pēdējo 100 gadu laikā ir
daudz mainījusies. Pēc tam, kad tika ieviesta ķīmijterapija TB
ārstēšanas praksē (20. gadsimta vidū), slimība kļuva salīdzinoši viegli
ārstējama un tās izplatība strauji samazinājās. Taču 1980. gados
saslimstība ar TB sāka atkal palielināties visas pasaules mērogā.
Starptautiskas, ar kontrolētu masveida ārstēšanu saistītas TB
apkarošanas programmas saslimstību stabilizēja un tā sāka samazināties.
Tomēr ievērojami slimības uzliesmojumi bijušajās PSRS republikās un
Zem-Sahāras Āfrikā (dažās Āfrikas valstīs saslimstība pat trīskāršojās)
notika arī 1990. gados. (Frieden et al, 2003. Cit. pēc Lillebaek,
2005).
TB atgriešanās cēloņi ir sarežģīti un joprojām nav
pilnībā izprasti. Vispārīgi ir zināms, ka tuberkulozes izplatību
veicina tādas sociālas problēmas kā nabadzība, kari, nekvalitatīvi
dzīves apstākļi, nepietiekams uzturs, alkoholisms, narkomānija un
saslimstība ar citām hroniskām, smagām slimībām. (Lillebaek, 2005).
Tomēr pēdējo 20 gadu laikā pasaulē ir parādījušies arī citi TB
veicinoši faktori. Viens no tiem ir aizvien lielāka zāļu izturīgo jeb
rezistento M. tuberculosis formu parādīšanās, kas ievērojami apgrūtina
ārstēšanu. Ievērojams mūsdienām raksturīgs TB saslimstību un arī
izplatību veicinošs faktors ir paralēla slimošana ar HIV/AIDS. AIDS
slimniekiem ir sagrauta dabiskā organisma imunitāte pret M.
tuberculosis invāziju, tāpēc inficējoties ar M. tuberculosis, tiem ir
stipri lielāka iespēja saslimt ar TB nekā imūnkompetentiem cilvēkiem.
(TPSVA informācija, 2005) HIV nozīmi TB izplatībā apliecina arī
statistika, jo 2000. gadā aptuveni 11% TB slimnieku slimoja arī ar
AIDS. Sevišķi liels HIV īpatsvars tika konstatēts Zem-Sahāras Āfrikas
TB slimnieku vidū. Atsevišķās Āfrikas dienvidu valstīs, t.sk. DĀR, pat
vairāk kā puse tuberkulozes slimnieku bija HIV inficēti. (Frieden et
al, 2003; Moszynski, 2003. Cit. pēc Lillebaek, 2005). TB izplatību
veicina arī mūsdienām raksturīgās plašās iedzīvotāju migrācijas visas
pasaules mērogā, jo imigranti no neattīstītajām augstas saslimstības
valstīm, ienes savu infekciju attīstītajās valstīs ar zemu saslimstību.
Tiek uzskatīts, ka tieši šim faktoram bija īpaši nozīmīga loma
saslimstības pieaugumā 1980. gados ASV (Lillebaek, 2005).
Tuberkulozes
epidemioloģiskās īpašības.
Tuberkulozi grūti kontrolējamu padara tās
izraisītāja savdabīgais attīstības cikls un tā adaptācijas spējas pret
nelabvēlīgiem vides apstākļiem. Kaut arī TB ir bīstama slimība ar
pārsvarā letālu galarezultātu neārstēšanās gadījumā, tā progresē ļoti
lēni un inficēšanās ar to tikai retos gadījumos tālākajā mūža gaitā
nozīmē saslimšanu. Šī iemesla dēļ inficēšanās faktu ir grūti konstatēt,
un tāpēc par infekcijas izplatības ceļiem ir joprojām daudz neatbildētu
jautājumu.
Tuberkulozi izsauc M. tuberculosis un retāk arī
atsevišķas citas tam radniecīgas mikobaktērijas, kuras visas kopā sauc
par M. tuberculosis kompleksu. Ar šīm mikobaktērijām inficēties parasti
var caur tās saturošiem gaisa mikroaerosoliem, Ieelpojot šādu aerosolu,
cilvēka organisma dabiskā imūnatbilde vai nu likvidē uzņemtās
mikobaktērijas, vai arī ļauj tām saglabāties snaudošā jeb latentā
formā, neveidojot koloniju un neizsaucot aktīvo tuberkulozi. (TPSVA
informācija, 2005). 10% gadījumu kaut kad mūža laikā latentā infekcija
tomēr aktivējas (5% gadījumu tas notiek pirmajos divos līdz piecos
gados) un baktērijas sāk vairoties, veidojot tuberkulozes perēkli un
pamazām noārdot slimnieka audus. Aktivācijas risks ir atkarīgs no laika
kopš inficēšanās (pirmajos mēnešos risks ir vislielākais), konkrētā
indivīda imunitātes, kā arī vecuma inficēšanās brīdī. Papildus riska
faktori ir slimošana ar citām smagām slimībām (īpaši HIV/AIDS),
nepietiekams uzturs vai ķīmiska intoksikācija. (Lillebaek, 2005).
Tā kā mikobaktērijas ir obligāti aerobas baktērijas,
tuberkuloze visbiežāk skar plaušas orgānu, kam pastāvīgi tiek
pievadīts skābeklis. Plaušu tuberkulozes gadījumā slimnieks ne vien
klepojot, bet arī caur stiprām izelpām, aktīvi izplata TB
mikobaktērijas apkārtējā vidē, veidojot gaisā infekcijas aerosolus un
tādējādi inficējot gadā vismaz 10 15 citus cilvēkus. (TPSVA
informācija, 2005). Aktīvās tuberkulozes ārstēšana ir sarežģīts
process, kas prasa precīzu antibiotiku kursa plānu, lielas izmaksas un
ilgu laika periodu (parasti aptuveni pusgadu), jo mikobaktērijas ir
izturīgas un pilnīga to likvidācija organismā ir sasniedzama, tikai
turpinot ārstēšanos vēl ilgi pēc slimības simptomu pazušanas.
Atkāpšanās no ārstēšanās kursa visbiežāk noved pie zāļu rezistentas M.
tuberculosis kolonijas izveidošanās organismā selektīva procesa
rezultātā. Šādā gadījumā pēc zināma laika notiek tuberkulozes
reaktivācija atkārtota saslimšana, taču šoreiz ar rezistento
tuberkulozi, kuras ārstēšana ir daudz grūtāka, ilgāka, dārgāka un bieži
arī nesekmīga. Turklāt rezistentās tuberkulozes slimnieks, uzturoties
sabiedrībā, aktīvi izplata rezistento formu tālāk. (TPSVA informācija,
2005).
Atkārtoto tuberkulozes saslimšanu izsaukt var ne
tikai līdz galam neizārstētas tuberkulozes aktivēšanās (reaktivācija),
bet arī jauna inficēšanās jeb reinfekcija pēc iepriekš pilnībā
izārstētas tuberkulozes. Tradicionāli atkārtotā tuberkuloze ir tikusi
saistīta ar reaktivāciju, taču līdz pat 1990. gadiem tam nebija nekādu
tiešu pierādījumu un priekšstats par šiem procesiem bija ļoti aptuvens.
Teorētiski reinfekcijas risks ir atkarīgs no infekcijas izplatības
vidē, tātad saslimstības apjoma konkrētajā valstī, tomēr atkārtotas
inficēšanās iespēju samazina arī indivīda dabiski izveidojusies
spēcīgāka imūnatbilde pret M. tuberculosis baktērijām pēc izslimotas
TB.
Līdzīgas dabas jautājums ir par nesenu transmisiju
(infekcijas pārnese no slimnieka uz inficējamo indivīdu) lomu TB
izplatībā. Līdz 1990. gadiem nebija zināmi veidi, kā transmisijas
identificēt. Respektīvi, nebija iespējams gūt informāciju par to, cik
bieži jauno saslimšanas gadījumu iemesls ir nesena transmisija un cik
bieži sen iegūtas latentās infekcijas aktivēšanās.
Pēdējā laikā šādi jautājumi ir kļuvuši sevišķi
aktuāli, jo transmisiju un reinfekciju riska noteikšanai ir dominējoša
loma, izvēloties vienu no divām TB apkarošanas stratēģijas prioritātēm:
1) Esošo slimnieku efektīvāka izolēšana ar mērķi samazināt transmisijas
(augsta riska gadījumā); 2) Latentās infekcijas likvidēšana tās
nēsātājiem, novēršot potenciālu TB aktviāciju nākotnē (zema
transmisiju riska gadījumā). Kopš 1990. gadu sākuma šādos nolūkos tiek
izmantotas molekulārās epidemioloģijas metodes, kas dod tiešus
pierādījumus TB saslimšanas gadījumu saistībai savā starpā. (Lillebaek,
2005).
Tuberkulozes molekulārās epidemioloģijas metodes un to ieguldījums
slimības apkarošanā.
Tuberkulozes molekulārās epidemioloģijas metodes
balstās uz M. tuberculosis par sugu zemākas klasifikācijas ieviešanu,
par atskaites punktu izmantojot dažādus ģenētiskā polimorfisma veidus
M. tuberculosis celmiem. (Lillebaek, 2005). Atšķirībā no daudzām citām
baktērijām mikobaktēriju genomu sāka pētīt salīdzinoši vēlu, jo šo
baktēriju šūnas ir bioķīmiskā un morfoloģiskā ziņā grūti apstrādājamas
un to ģenētiskā materiāla izolācija ir sarežģīts process. (Douglas,
2002). Kad M. tuberculosis genomu sāka pētīt, tajā atrada daudzus
mainīgus elementus, t.sk. transpozonu IS6110. Tas izrādījās vērtīgs
marķieris M. tuberculosis celmu radniecībai un 1992. gadā tika
izstrādāta šo celmu genotipēšanas standartmetode IS6110 RFLP, ar kuras
palīdzību katram celmam var tikt iegūta t.s. IS6110 RFLP aina, kura
atspoguļo transpozona atkārtojumu skaitu un novietojuma rajonu genomā.
(Van Embden et al, 1993). M. tuberculosis celmu genomi satur no 0 līdz
25 IS6110 kopijām. Eksperimentāli pētījumi un teorētiski aprēķini
liecina, ka viens IS6110 atkārtojums izmaina savu atrašanās vietu
genomā aptuveni trīs gadu laikā. Tas ir pietiekami, lai IS6110 RFLP
ainu varētu uzskatīt par stabilu, identificējot vienu un to pašu celmu
viena slimnieka organisma robežās vai starp slimniekiem, kas ir savā
starpā inficējušies. Tomēr IS6110 RFLP aina ir arī pietiekami mainīga,
lai savā starpā nesaistītiem celmiem tā manāmi atšķirtos. Šādu to
īpašību dēļ pēc IS6110 RFLP ainām ir iespējams ar augstu precizitāti
identificēt tuberkulozes saslimšanas gadījumu saistību savā starpā.
Kopš 1993. gada arvien vairāk valstīs (pirmā bija
Dānija) tiek ieviesta M. tuberculosis izolātu sistemātiska analizēšana
ar IS6110 RFLP. Epidemioloģijā šo metodi izmanto sekojošiem mērķiem:
- pierādīt vai apgāzt hipotēzi par, iespējams, notikušu
transmisiju;
- atklāt iepriekš nezināmu transmisiju;
- atšķirt reaktivāciju no reinfekcijas TB atkārtotajos
gadījumos;
- atklāt specifisku celmu vai celmu grupu izplatīšanos;
- izmeklēt epidēmiska rakstura TB uzliesmojumu izcelsmi;
- izpētīt, ja tādas ir, specifiskas iezīmes transmisijām riska
grupās
(piem, starp HIV inficētajiem TB slimniekiem);
- novērot zāļu rezistences izmaiņas kādam celmam;
- konstatēt kontaminācijas starp laboratorijām;
- identificēt konkrētus celmus. (Lillebaek, 2005).
Pateicoties IS6110 RFLP (vēlāk gan tika ieviestas arī citas
genotipēšanas metodes, no kurām pazīstamākā ir spacer oligonucleotide
typing, ko sauc saīsināti par spoligotipēšanu), pēdējo gadu laikā
izpratne par TB epidemioloģiskajām tendencēm ir ievērojami
papildinājusies. Ir konstatētas ļoti daudzas transmisijas un atklāti
vienādo celmu t.s. klasteri, kas apraksta veselu slimnieku grupu, kura
ir inficējusies visticamāk no kāda viena slimnieka. Apkopojot šos
datus, tika noskaidrots, ka nesenajām transmisijām ir daudz lielāka
loma (arī zemas saslimstības valstīs), kā sākotnēji tika domāts.
Genotipētas tika arī līdz mūsdienām saglabātas, ap 40 gadu vecas
iesaldētās M. tuberculosis kultūras. Būtiski, ka mūsdienu celmiem,
kuriem trūkst radniecisku saišu ar citiem mūsdienu celmiem, bieži ir
epidemioloģiskas saites ar 1960. gadu celmiem. Tas būtībā ir
apstiprinājums pieņēmumam, ka TB infekcija var saglabāties latentā
formā pat vairākus desmitus gadu.
Genotipēšana ir palīdzējusi arī labāk izprast atkārtotos TB gadījumus.
Ir noskaidrots, ka reinfekcijām ir lielāka loma, nekā agrāk tika
uzskatīts un ka reinfekciju īpatsvars atkārtotajos saslimšanas
gadījumos var variēt no 0 līdz 100%. Ir arī apstiprināts, ka
reinfekciju biežums ir tiešā veidā saistīts ar saslimstību konkrētajā
valstī vai reģionā. Nīderlandē un Dānijā, kur saslimstība ir neliela,
reinfekcijas ir reta parādība, taču Dienvidāfrikas Republikā, kur ir
augsta saslimstība, reinfekcijas ir dominējošais atkārtoto saslimšanas
gadījumu veids. (Lillebaek, 2005).
Aplūkojot pašus M. tuberculosis genotipus, kādi pasaulē ir konstatēti,
ir atrastas daudzas savstarpēji līdzīgu genotipu grupas. Dažas no tām
ir atsevišķos reģionos pat dominējošas. Lielākā un visvairāk pētītā
genotipu grupa ir Beijing. Tā sākotnēji tika atklāta 1993. gadā Ķīnā,
Beidžingas apgabalā, kur 89% no visiem M. tuberculosis celmiem
piederēja šai grupai. Plaši izplatīta šī grupa ir visā
Dienvidaustrumāzijā, kā arī Krievijā un Austrumeiropā. Pamatojoties uz
netiešu informāciju, Beijing grupa tiek saistīta ar aktīvāku zāļu
rezistences attīstību, augstāku virulenci, kā arī pastiprinātu
izplatīšanās (transmisiju) spēju, tomēr drošu pierādījumu šīm hipotēzēm
pagaidām nav. (Lillebaek, 2005).
Molekulārās epidemioloģijas ceļā iegūtā informācija ir palīdzējusi
izprast ne vien TB infekcijas izplatības ceļus, bet arī tās aktivēšanās
gadījumus. Pagaidām šie atklājumi vēl nav izmantoti prettuberkulozes
pasākumu plānošanā, tomēr, pamatojoties uz tiem, ir izvirzītas
atsevišķas idejas nākotnes stratēģijai slimības apkarošanā. Tā kā tika
pierādīts, ka zemas saslimstības valstīs latentajai infekcijai ir
lielāka nozīme saslimstībā nekā nesenām transmisijām, tiek plānots
veikt šajās valstīs sociāla mēroga latentās infekcijas
likvidēšanu iedzīvotājiem, kam tā ir konstatēta. Taču augstas un
vidējas saslimstības valstīs aktīvās TB sistemātiska ārstēšana turpinās
būt dominējošā TB apkarošanas stratēģijas sastāvdaļa. (Lillebaek,
2005). Manuprāt, lai šādu stratēģiju ieviestu praksē, iepriekš būtu
pasaules mērogā jāapkopo dati par transmisiju un latentās infekcijas
lomu saslimstībā. Dažādos pasaules reģionos tuberkulozes izplatībai ir
dažāda specifika, kuru nosaka gan konkrētās vides un populācijas
īpašības, gan dzīves līmenis. Iespējams, arī dominējošie M.
tuberculosis genotipi ietekmē slimības izplatību. Šobrīd, manuprāt,
būtu jāizstrādā nedaudz aktīvāka ārstēšanas programma slimniekiem ar M.
tuberculosis Beijing formu, ietverot šo slimnieku (kaut vai ieteikuma
līmenī) stingrāku izolāciju, jo Beijing loma nesenajās transmisijās,
kaut arī nav vēl pierādīta, ir lielā mērā uzkrītoša.
Literatūras saraksts.
1) Douglas B. Young, 2002. Mycobacteria research in the post-genomic
era. Microbiology (A journal of Society for General Microbiology),
148, 2915-2917.
2) Lillebaek T, 2005. The molecular epidemiology of tuberculosis.
Recent trends in a low burden country. Tēzes doktora disertācijai.
Kopenhāgena, Dānija. Kopenhāgenas Universitāte.
3) Van Embden JDA, Cave MD, Crawford JT, Dale JW, Eisenach KD, Gicquel
B, Hermans P, Martin C, McAdam R, Shinnick TM, Small PM, 1993. Strain
Identification of Mycobacterium tuberculosis by DNA Fingerprinting:
Recommendations for a Standardized Methodology. - Journal of Clinical
Microbiology, Vol. 31, No. 2, p. 406 409.
4) Anonymous, 2005. Tuberkulozes un plaušu slimību Valsts aģentūra
(TPSVA).
http://www.tuberculosis.lv/tb/.
5) Anonymous, 2006. World Health Organization Media Centre.
http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs104/en/
6) Dye C and 200 others, 2002. World Health Organization TB
Epidemiology and Surveillance. Virtual Workshop. Indirect estimates of
TB burden-II.
http://stb.tbpdev.net.