Hepatīta C vīruss (HCV)

1989. gadā tika atklāts HCV vīruss, kā jauns hepatītu izraisošs aģents, kurš nebija ne A, ne B hepatīta vīruss [10]. HCV ir hroniska hepatīta un aknu cirozes galvenais veidošanās cēlonis [1], un aptuveni 170 miljoni cilvēku tiek inficēti ar šo te vīrusu visā pasaulē [24]. Hroniska HCV infekcija attīstās vairāk nekā 80% gadījumu un progresē cirozē 50% no tiem [1]. Turklāt ir pierādīts, ka HCV ir saistīts ar hepatocelulārā ļaundabīgā audzēja (HCC) izraisīšanu [9].

Inficēšanās galvenokārt notiek caur asinīm un to produktiem [1], kā arī parenterāli un seksuāli transmisīvā ceļā. Tā kā bieži norit slēpti un arī AV asinīs parādās vēlīni, tad viegli inficēties, pārlejot asinis (arī anti-HCV neg. asinis, jo AV var parādīties pat tikai 1 gadu pēc pārciesta akūta VHC) – risks 10%, IV narkomāniem – 40%, heteroseksuāla kontakta laikā – 10% [15].

HCV pieder pie Hepacivirus ģints un ir Flaviviridae dzimtas pārstāvis, kura vēl bez tās satur arī divas citas labi zināmas ģintis - Pestiviruses un Flaviviruses (flavivīruss) [8]. Hepatīta C vīruss ļoti līdzinās citiem Flaviviridae dzimtas pārstāvjiem pēc genoma struktūras un replikācijas veida, kā arī pēc HCV poliproteīna struktūras un procesinga [10].

1. att. Hepatīta C vīrusa viriona modelis [24].

http://images.the-scientist.com/content/images/articles/24827/69-1.jpg

 

Hepatīta C vīrusam ir 6 genotipi, kam izšķir vairākus apakštipus jeb subtipus. Genotipi galvenokārt atšķiras pēc genoma, tā garuma, ģeogrāfiskā izvietojuma, terapijas reakcijas un slimības smaguma, ko tie izraisa [10].

HCV virions ir aptuveni 50 nm [24] mazs, kuram ir gan nukleokapsīda, gan ārējais apvalks. Tā genoms ir lineārs, vienpavediena (+) RNS molekulas formā (skat. 1. att.), aptuveni 9.6 kb garumā [8].

HCV genoma struktūra

HCV genoms sastāv no diviem netranslētiem reģioniem 5’ un 3’ galos un liela atvērta nolasīšanas rāmja (open reading frame – ORF), kas kodē aptuveni 3000 - 3011 poliproteīna aminoskābes [29]. Vīrusa poliproteīns ir co- un post- translacionāli sašķelts ar divām vīrusa-kodējošām un saimniekšūnas proteāzēm, veidojot vismaz 10 zināmus strukturālus un nestrukturālus (nonstructural - NS) proteīnus. Proteīni ir sakārtoti šādā secībā: NH2-C-E1-E2-p7-NS2-NS3-NS4A-NS4B-NS5A-NS5B-COOH. Sākotnējā šķelšana, kuru katalizē saimnieka proteāzes (signāla peptidāzes), izdala vienīgo nukleokapsīda proteīna komponentu, zināmu kā core proteīnu (C), divus apvalka proteīnus (E1 un E2), un hidrofobo peptīdu, sauktu par p7, (kura funkcija nav noskaidrota) [10]. Atlikušie NS proteīni tiek apstrādāti ar vīrusa proteāžu palīdzību. Vienkāršota HCV genoma organizācijas diagramma ar šķelšanas vietām gatavā HCV poliproteīnā ir parādīta 2. att.

Shēma

2. att. HCV genoma organizācijas shēma [1].

Figure 2. HCV genome organization [1].

Darbā izmantotie HCV E1 un E2 fragmenti

HCV genoms kodē divus apvalka proteīnus, E1 un E2, kuri, iespējams, ir atbildīgi par vīrusa saistīšanos un iekļūšanu mērķa šūnās. E1 un E2 proteīni tiek sašķelti pie 383/384 un 746/747 aminoskābes (as) ar saimniekšūnas signalāzes / signalāžu palīdzību [10] un tiem attiecīgi ir 5 – 6 un 9 – 11 saiti priekš N-saistītās glikolizācijas. Tā kā neefektīvā signalāze-kalpo par starpnieku 746/747 as sašķelšanā, tad notiek arī E2 proteīna paplašināšanās līdz 809 as. Nelielais proteīns p7 ir novietots lielā E2 proteīna C galā. Atšķirīgo E2 un p7 proteīnu bioloģiskā nozīme vēl joprojām nav zināma.

E1 un E2 proteīniem ir hetero-oligomēra forma, un tie atrodas starp core un NS2. Šo vīrusu proteīnu tiešās mijiedarbības detalizēta izpēte varētu atklāt vīrusa daļiņu veidošanos mehānismu. Nesen tika pierādīts, ka HCV strukturālie proteīni ekspresējas kukaiņa šūnās, kuras tika inficētas ar rekombinanto bakulovīrusu un parādīja tā savākšanos vīrusveidīgās daļiņās.

Dažādas HCV izolātu sekvenču analīzes atklāja nukleotīdu sekvenču nepastāvību E1 un E2 proteīnos. Šīs pārmaiņas apvalka proteīnos tiek uzskatītas par vīrusa izglābšanos iemeslu no saimnieka imūnās atbildes. Īsās as sekvences divos augsti variablos reģionos E2 proteīnā tiek nosauktas par hipervariabliem reģioniem 1 (HVR1) un 2 (HVR2) [29].

HCV hipervariablie rajoni HVR1 un HVR2

Divi reģioni izceļas ar ļoti lielu mainību, kurus dēvē par hipervariablo reģionu 1 un 2 (HVR1 (sākas no 383 un beidzas pie 414 as) un HVR2 (no 470 – 480 as)). Domājams, ka to vienīgais mērķis ir antivielu neitralizēšana. Vairāki pētījumi ir uzskatāmi parādījuši mijiedarbību starp HVR1 heterogenitāti un reakciju uz IFN-α ārstēšanas terapiju [10].

Guntars, lapa pēdējo reizi labota 22-01-2008 09:33