MC1R (melanokortīna pirmais receptors)

Ievads

Uz sākumu!

Visā pasaulē tiek intensīvi meklēti līdzekļi un izstrādāti pasākumi ļaundabīgo audzēju profilaksei un ārstēšanai. Šajā lapā referāta formā vispārīgi aplūkota melanomas veidošanās un galvenie riska faktori, tomēr galvenā uzmanība, kā jau vēsta lappuses nosaukums, pievērsta vienam no ģenētiskajiem riska faktoriem melanokortīna pirmā receptora gēnam (MC1R). Melanokortīna pirmais receptors atbild par cilvēka ķermeņa pigmentācijas veidošanos. Dažādās populācijās tiek analizētas nelielas izmaiņas MC1R gēna nukleotīdu secībā - polimorfismi jeb viena nukleotīda izmaiņas (single nucleotide polymorphisms jeb SNPs). Statistiski analizējot atsevišķu polimorfismu sastopamību, tiek meklēts, vai kāds no tiem nepaaugstina melanomas risku.

Melanoma

Melanoma ir ļaundabīgs ādas audzējs, kas veidojas savairojoties ādas pigmenta šūnām melanocītiem. Neskatoties uz salīdzinoši zemo izplatību, melanomai ir augsti mirstības rādītāji. Pēdējos gados, mainoties cilvēku dzīvesveidam un atpūtas paradumiem, melanomas gadījumu skaits palielinās.

Agrīni diagnosticēta melanoma lielākoties ir pilnībā izārstējama ķirurģiski. Melanomai raksturīga strauja slimības attīstība. Vēlīnās stadijās, kad slimība jau izplatījusies uz limfmezgliem un parādījušās metastāzes, tradicionālās ārstēšanas metodes (apstarošana, ķīmijterapija) ir neefektīvas. Līdz ar to būtiska loma slimības novēršanā un ārstēšanā ir profilaktiskiem pasākumiem.

Melanomas riska faktori

Melanomu izraisa apkārtējās vides un ģenētisko faktoru mijiedarbība. Par galveno riska faktoru ilgi ticis uzskatīts UV starojums (Baltiņa 1999), tomēr pētījumi rāda, ka ir vairāki fenotipiskie riska faktori, piemēram, palielināts dzimumzīmju skaits, vasaras raibumi, atipiskās dzimumzīmes un ātra ādas apdegšana saulē (Matichard et al. 2004). Novērots, ka melanoma biežāk mēdz būt cilvēkiem ar gaišu ādu, viegli iesarkaniem vai blondiem matiem. Parasti šie cilvēki ātri apdeg, iedeg vāji vai neiedeg vispār. Baltās rases cilvēku āda pēc tās fenotipa un reakcijas uz saules starojumu tiek iedalīta 4 galvenajos tipos (Baltiņa 1999):

1. parasti apdeg, nekad neveidojas iedegums; melanomas risks palielināts;
2. parasti apdeg, veidojas minimāls iedegums; melanomas risks ir paaugstināts;
3. bieži apdeg, iedegums veidojas pakāpeniski; mērens melanomas risks;
4. reti apdeg, labi veidojas iedegums; nav īpaša melanomas riska.

Melanomas risku paaugstina arī smagi saules apdegumu jaunībā (Matichard et al. 2004). Apmēram 5 – 12% melanomas gadījumu sastopami starp radiniekiem, kas liek domāt par iedzimtības lomu melanomas attīstībā (Fargnoli et al. 2006). Tāpat paaugstināts saslimšanas risks ir cilvēkiem, kuri jau kādreiz slimojuši ar melanomu (Miller and Mihm 2006). Ģimenēs ar atkārtotiem melanomas saslimšanas gadījumiem 20 – 40 % gadījumu atrodama mutācija ciklīna atkarīgās kināzes 2A inhibitora CDKN2A gēnā (Goldstein et al. 2006). CDKN2A ir audzēja supresora gēns, kas tiek uzskatīts par galveno augsta riska melanomas jutības gēnu. Tā produkti ir divi atšķirīgi vēža supresora proteīni, p16INK4 un p14ARF, kas abi ir iesaistīti šūnas cikla regulācijā (Fargnoli et al. 2006). Melanoma ģimenēs ar atkārtotiem saslimšanas gadījumiem tiek saistīta arī ar mutācijām ciklīna atkarīgās kināzes 4 (CDK4) gēnā. Mutācijas CDK4 gēnā ir retas un aprakstītas tikai 8 ģimenēs visā pasaulē (Matichard et al. 2004; Miller and Mihm 2006). No augstāk minētā izriet, ka mutācijas zināmajos par melanomas attīstību atbildīgajos gēnos ir atrastas tikai apmēram pusē ģimeņu ar atkārtotiem melanomas saslimšanas gadījumiem. Tas nozīmē, ka ir vēl citi gēni, kuri saistāmi ar melanomas attīstību (Matichard et al. 2004). Aktīvi tiek pētīti vairāki zemas melanomas jutības gēni, kuru produkti piedalās šūnu augšanas un diferenciācijas regulācijā, DNS reparācijā, metabolītu detoksifikācijā un pigmentācijas veidošanā (MC1R gēns) (Fargnoli et al. 2006).

MC1R gēns ir viens no galvenajiem pigmentāciju noteicošajiem gēniem. Dažādu populāciju pētījumos atklāts, ka vairāki MC1R gēna polimorfismi saistāmi ar gaišu ādas krāsu un sarkanu matu krāsu, kā arī paaugstinātu melanomas risku (Raimondi et al. 2008).

Melanomas attīstības gaita

Klarka melanomas attīstības modelis apraksta pakāpenisku melanomas attīstību no labdabīgas dzimumzīmes līdz metastātiskai melanomai (1. tabula).

1. tabula. Klarka melanomas attīstības modelis. Tabulas attēli un teksts pielāgots pēc Miller and Mihm 2006

Audu griezums Krāsvielas: hematoksilīns un eozīns	Shematisks attēls	Stadijas apraksts
		Labdabīga dzimumzīme Sākotnējā posmā notiek normālu melanocītu kontrolēta savairošanās, kā rezultātā izveidojas labdabīga dzimumzīme. Uz ādas vērojams plakans vai mazliet uz augšu izvirzīts vienmērīgi brūns, dažreiz ar tumšāk brūnu laukumiņu vidū, veidojums. Attēlā pa kreisi ar bultiņām norādīts, ka melanocīti izvietojušies ādas bazālajā slānī.
		Atipiska dzimumzīme Nākošajā posmā sākas neregulāra augšana. Tas var notikt gan jau eksistējošā labdabīgajā dzimumzīmē, gan jaunā vietā uz ādas, kur iepriekš tās nav bijis. Šādiem veidojumiem raksturīga asimetrija, neregulāras robežas, to krāsojums nav vienmērīgs un diametrs var manāmi palielināties.
		Radiālās augšanas fāzē melanocītu savairošanās epidermā notiek pastiprināti. Uz ādas dzimumzīme var kļūt reljefa.
		Vertikālās augšanās fāzē ļaundabīgais audzējs sasniedz īsto ādu jeb dermu, veidojot paplašinātu izaugumu, kas var iesniegties pat taukaudos.
		Metastātiska melenoma Pēdējā posmā audzēja šūnas metastāžu formā izplatās organismā.

Uz augšu!